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4．表面活性剂混合体系 (1)同系物混合体系 事实上，许多市售的表面活性剂都是同系物的混合物，象硬脂酸钠、棕榈酸钠或月桂酸钠等常是不同链长同系物的混合物。二个同系物混合物的表面活性介于各自表面活性之间而且趋于活性较高的组分(即碳氢链更长的同系物)，对于离子表面活性剂，两同系物等量混合时的临界胶束浓度可用以下关系式表示：
式中，C12为混合体系的临界胶束浓度；Cl和C2为两组分的临界胶束浓度；K0为与胶束反离子结合度有关的常数；X1和X2两组分的摩尔分数。从式中可以看出，混合体系的临界胶束浓度与各组分摩尔分数不呈直线关系，也不等于简单加和平均值，临界胶束浓度较小组分有更大的影响。 对于非离子表面活性剂，式中K0=0，故上式可简写为：
(2)非离子表面活性剂与离子表面活性剂混合体系 在该混合体系中两类表面活性剂形成混合胶束，原来带有同种电荷的离子表面活性剂分子间的排斥力减弱，非离子表面活性剂因诱导偶极作用产生的分子正负电荷中心对离子表面活性剂产生定向静电吸引，增加了分子间的相互作用，更易于形成胶束，临界胶束浓度介于两种表面活性剂临界胶束浓度之间或低于其中任一表面活性剂的临界胶束浓度。能够使临界胶束浓度低于任一表面活性剂临界胶束浓度的协同作用与两组分的种类及其配比有关。一般而言，对于阴离子-表面活性剂聚氧乙烯型非离子表面活性剂体系，当非离子表面活性剂中聚氧乙烯数增加时，可能有更强的协同作用，但电解质的加入可使协同作用减弱。对于具有相同疏水基的聚氧乙烯型非离子表面活性剂，与阴离子表面活性剂配伍的协同作用强于与阳离子配伍的协同作用。 (3)阳离子表面活性剂与阴离子表面活性剂混合体系 在水溶液中，带有相反电荷的离子表面活性剂的适当配伍可形成很高表面活性和增效作用的分子复合物，并具有两类表面活性剂的应用特点，如同时具有润湿、增溶、起泡、xx作用等。在等量混合时，两种相反电荷的强烈吸引导致最强的表面活性，而且此时加入无机盐对其表面活性不再产生影响。例如辛烷基硫酸钠(C8Hl7S03Na)与辛基三xxx化铵季铵盐(C8H17N+(CH3)3Br-)以1：1配伍时，临界胶束浓度为7.5×10-3mol／L，仅相当于两种表面活性剂临界胶束浓度的1／20～1／35。如果两种离子表面活性剂具有相等长度的碳氢链，增效作用{zd0}，且碳链越长，增效作用也越强，表现出非离子表面活性剂的性质。如果两者的碳链长度不等，则混合体系的临界胶束浓度取决于两者碳原子数总和，碳原子数越多，临界胶束浓度也越小。但如果两种表面活性剂分子的碳氢链长度相差较大，一种表面活性剂的疏水链碳原子数低于6，则增效作用大大下降。 应予指出的是，并非阴、阳离子表面活性剂的随意混合使用都能增加表面活性，除有严格的比例外，混合方法也起重要作用，否则只能通过静电中和形成溶解度很小的离子化合物，从溶液中沉淀出来。 六、表面活性剂的增溶应用 1．增溶相图 表面活性剂增溶体系是水、表面活性剂和增溶质组成的三元体系，在一定的温度和压力下，为了配制澄明溶液以及在使用稀释时仍保持澄明，需选择适宜的配比。通过三元相图的制作，可以确定配比的范围并结合实际应用作出{zj0}选择。 制作三元相图一般的方法是，按不同比例称取表面活性剂和增溶质混合均匀，分别滴水直至在规定时间内保持混浊(因真正到达平衡需要较长时间)，记录消耗水量，继续滴加水并观察有无从混浊转为澄明、再由清变浊的现象，记录消耗水量。计算所有混浊点处三组分的重量(或容量)百分数，在三角座标图中定点连线即得到增溶相图。图2—19是薄荷油-吐温20-水的三元相图，在Ⅱ、Ⅳ两相区内的任一比例，均不能制得澄明溶液；在Ⅰ、Ⅲ两相区内任一比例均可制得澄明溶液，但只有在沿曲线的切线AW上方区域内的任意配比，如A点(代表7.5％薄荷油，42.5％吐温20和50％水)，在加水稀释时才不会出现混浊。
不同组分的增溶体系其增溶相图均不相同，在不同温度和压力条件下所得的相图也不会xx相同，表面活性剂的增溶能力可因三组分的加人次序不同出现差别，一般认为，将增溶质与表面活性剂先行混合要比表面活性剂先与溶剂混合的效果好。 另外，在增溶xx时，平衡温度及时间的选择也很重要，在某些情况下，达到这种平衡往往需要几天、几星期甚至数月。对于固体xx的增溶，这种平衡常需要较长的时间，而且在固体xx增溶时，过量固体xx的存在会吸附一部分表面活性剂。 如果在制剂生产或使用中并不需要进一步稀释，则可以直接在已知浓度的表面活性剂溶液中加入不同量增溶质至饱和(产生混浊或沉淀)，简单地采用二元相图选择适宜配比。 2．解离xx的增溶 前述增溶质结构与表面活性剂增溶的关系适合于各种不解离极性xx和非极性xx，而解离xx除与前述结构因素有关外，还有其特殊性。
(1)解离xx与带有相反电荷的表面活性剂体系 由于体系中存在两种带有相反电荷的分子，在不同配比下，可能出现增溶、形成可溶性复合物或形成不溶性复合物等复杂情况，如图2—20所示。实验观察到在阳离子表面活性剂氯苯甲烃铵水溶液中，阴离子xx的增溶行为随表面活性剂浓度变化出现不同变化。图中第1区为无复合物形成的澄明区，直线A－D代表了复合物溶度积；第2、3两区为形成不溶性复合物并可部分地或全部被表面活性剂增溶；而在xx浓度减小和表面活性剂浓度增加至CMC以上时，即在第4区xx被增溶而出现澄明，第5区系生成可溶性复合物。研究表明，随表面活性剂的烃链越长，即疏水性越强，在这类增溶中出现不溶性复合物的可能性越大。
(2)解离xx与非离子表面活性剂体系 解离xx与非离子表面活性剂的配伍很少形成不溶性复合物，但是体系的pH条件对解离xx的增溶量可能产生影响。对于弱酸性xx而言，在偏酸性环境中有较大程度增溶；对于弱碱性xx，则在偏碱性条件下有更多的增溶。但是，这种情况只发生在增溶位置是胶束烃核时，当增溶量与上述规律相反时，则有可能是增溶位置发生改变。例如，四环素为两性离子，在pH5.6时呈现{zd0}脂溶性，即在等电点时应有{zd0}增溶量。但事实上，随着表面活性剂溶液从pH2增加至pH5.6，增溶量反而减少，这可能就是因为两性离子的大小及形状因素阻止了其进入胶束烃核。 3．多组分增溶质的增溶 在制剂中常有多种组分存在，这些组分的化学结构及性质对表面活性剂的增溶产生复杂的影响。例如具有相同结构的增溶质可相互竞争同一增溶位置使各自的增溶量减小；一组分吸附或结合表面活性剂分子造成另一组分的增溶量减小；一组分可扩大胶束体积而增加对另一组分的增溶等。如苯甲酸可增加对羟基苯甲酸甲酯在聚氧乙烯脂肪醇醚溶液中的溶解度。相反二氯酚减少其溶解度。 4．抑茵剂的增溶 抑菌剂或其它xxxx在表面活性剂溶液中往往被增溶而降低活性，在这种情况下增加其用量是必要的。抑菌剂增加量的多少与其被增溶的量有关，也就是说，如果抑菌剂分配在胶束中越多，则其抑菌效力受到越大的影响。例如对羟基苯甲酸酯类，如果在表面活性剂溶液中的溶解度越高，要求的抑菌浓度就越大。对羟基苯甲酸丙酯和丁酯在水溶液中的抑菌浓度比其甲酯或乙酯低得多，但是，在表面活性剂溶液中，却需要高得多的浓度才能达到相同的抑菌效果，这就是因为其丙酯和丁酯的更强的疏水性质使之更容易增溶在胶束中的缘故。
5．表面活性剂溶液的化学稳定性 表面活性剂增溶xx的稳定性问题常有不同研究结果报道，表面活性剂在不同的场合可产生xx相反的结果，加速或抑制xx的降解。xx在胶束中的稳定性与胶束表面的性质、结构、胶束缔合体的反应性、xx本身的降解途径、环境的pH、离子强度等复杂因素有关，这些因素的综合作用决定了溶液中的氢离子、氢氧离子进攻增溶质的速率和胶束的荷电类型等。从简单的静电作用考虑，可以预计，阳离子表面活性剂可能增加亲核性阴离子与未带电反应物的反应速度，而阴离子表面活性剂则与之相反，降低这类物质的反应速度。例如在酯的碱性水解反应中，水解中间产物为带负电荷的阴离子，阳离子表面活性剂的正电荷只能加速其反应进行，阴离子表面活性剂则产生抑制作用。在酸水解中，情况可能相反，例如，青霉素等β-内酰胺类xx的酸水解被阳离子及非离子表面活性剂胶束所抑制而被阴离子表面活性剂胶束所催化。对于中性溶液中青霉素V的降解，离子表面活性剂和非离子表面活性剂既无保护作用也无催化作用。在某些情况下，阳离子表面活性剂和阴离子表面活性剂均抑制一些酯的碱水解。例如，苯甲酸乙酯在离子表面活性剂溶液中均表现更高的稳定性，这可能是xx与胶束的烃核和亲水基团均有强烈结合，氢氧离子不易进攻而提高了稳定性。对于这类情况。表面活性剂分子烃链越长，对疏水性酯的保护能力越强。但不同表面活性剂对增溶质的保护作用不相同，如在3.3％非离子表面活性剂、5％月桂醇硫酸钠和2.46％溴化鲸蜡基三甲基铵溶液中，苯佐卡因的水解半衰期分别增加4～5倍，18倍和10倍。 表面活性剂尤其是聚氧乙烯类非离子表面活性剂，如果在聚氧乙烯基发生部分水解和自氧化，生成的过氧化物将促使xx氧化降解，例如用聚氧乙烯脂肪醇醚增溶的苯佐卡因极容易氧化变黄。 6．利用表面活性剂提高xx溶出度 表面活性剂对固体xx的润湿作用可提高xx溶出度。表面活性剂在固体表面发生定向吸附，可改变xx的疏水性质，例如无味氯霉素、灰黄毒素、保泰松等许多xx均可用吐温80增加它们的溶出速率。用作润湿剂的表面活性剂可以通过测定固体xx润湿角的改变予以确定，润湿角越小，用量越低，润湿发生时间越短，则表面活性剂的润湿有效性越好，越有利于提高溶出速率。一般来说，非离子表面活性剂有较好的润湿效果，且碳氢链越长、聚氧乙烯链越短，对于固体xx的吸附越有利。阳离子表面活性剂的润湿性能较弱，在中性水溶液中，固体表面常带有负电荷，故与阳离子表面活性剂接触时，常导致亲油基团向空气排列，反而影响润湿。通过改变吸附溶液的pH值，可改变固体表面电荷，改变吸附行为。例如二氧化钛在pH较高时表面带负电荷，而在pH值较低时即带正电荷。但有研究发现，表面活性剂增加某些难溶性xx的溶出速率与提高润湿能力无关，在常用量下也不能形成胶束增溶，而是发挥一种反絮凝效果，使xx粒子与溶出介质有更大的接触面积。 表面活性剂在固体xx表面的吸附可以通过混合粉碎、喷雾干燥、溶解混合等多种方法完成。例如，可将表面活性剂直接与制剂xx成分充分混合或将其加入粘合剂中制粒，或直接用表面活性剂溶液作为制粒粘合剂或润湿剂等。使xx在表面活性剂溶液中充分吸附后再干燥；或将xx溶解在适宜有机溶剂中，加入一定浓度的表面活性剂水溶液，使xx在重结晶过程中吸附表面活性剂；或直接将溶解有xx和表面活性剂的有机溶液喷雾干燥制粒等，这些方法均可以使表面活性剂分子均匀分散在每个结晶粒子表面。对润湿和增进溶出常可起到很好的效果。 7．表面活性剂的增溶作用与吸收的关系 表面活性剂的增溶作用对于提高xx的溶解度和提高xx的溶出度具有很好效果，但在体内的吸收情况则不象其增溶效果那样简单。在口服给药时，如果xx系被增溶在胶束内而不仅是润湿作用，则对于吸收的影响取决于xx从胶束中扩散的速度和程度，也取决于胶束与胃肠生物膜融合的难易程度。如果xx可以顺利地从胶束内扩散或胶束本身迅速与胃肠粘膜融合，则增加吸收，如用0.04mol／L的去氧胆酸钠明显促进了灰黄霉素的口服吸收。同样地，在临界胶束浓度以上的去氧胆酸钠可使水杨酸的胃肠转运率增加100％～125％。相反当表面活性剂胶束与xx有较强结合而且胶束又不能通过胃肠屏障时，则不利于xx吸收。如低浓度(0.01％)的吐温80明显增加司可巴比妥的吸收，但当浓度增加到1％时，吸收反而下降，又如使用1.25％吐温80时，水杨酰胺的吸收速度为 1.3mg／min．而当浓度增加到10％时，吸收速度仅为0.5mg／min。 参 考 文 献 1．Yalkowsky SH．Techniques of Solubilization of Drugs．New York:Marcel Dekker Inc，1981 2．殷恭宽 主编．物理药学．北京：北京医科大学中国协和医科大学联合出版社，1993 3．刘国杰 主编．药剂学．北京：人民卫生出版社，1985 4．平其能，郑梁元 编著．药用聚合物的理论和实践．北京：中国医药科技出版社，1994 5．Jones S，Grant DJW et a1．Cyclodextrins in the Pharmaceutical Sciences．Acta Pharm Tech，1984，30(3)：213 6．Jones S et a1．Cyclodextrins in the Pharmaceutical Sciences．Acta Pharm Teeh，1984，30(4)：263 7．Szejtil J．Cyclodextrins in Drug Formulations．Pharm Tech，1991，15 (8)：24 8．Straffan CE．2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin．Pharm Tech，1992，16 (1)：68 9．Duchene D，Wouessidjewe D．Physicochemical Characteristics and Pharmaceutical Uses of Cyclodextrin Derivatives．Pharm Tech，1990，14 (6)：26 10．谷士杰．固体分散物在药剂学中的应用及其研究方法．药学通报，1985，20 (2)：108 11．董杰．固态分散体制备中的冷却及熔融技术．国外医药——合成药、生化药、制剂分册，1993，14 (4)：228 12．Imaizami H et a1．Stabilization of Amorphous State of Indomethacin by Solid Dispersion in Polyvinylpyrrolidone．Chem Pharm Bull，1983，31 (7)：2510 13．Allen LV et a1．Dissolution Rate of Corticosteroids Utilizing Sugar Glass Dispersions．J Phram Sci，1977，66 (4)：494 14．Martin AN．Physical Pharmacy．4th．Ed Philadelphia：Lea & Febiger，1993 15．刘程 主编．表面活性剂应用大全．修订版，北京：北京工业大学出版社，1994 16．赵国玺 编著．表面活性剂物理化学．北京：北京大学出版社，1984 17．胡征宇．阴离子表面活性剂抗硬水能力的重要因素——Krafft温度．日用化学工业，1990，(4)：26 18．朱涉瑶．表面活性剂复配规律．日用化学工业，1988，(4)：37 19．Tsuji A et a1．Effects of Surfactants on the Aqueous Stability and Solubility of β-lactam Anti-biotics．J Pham sci,1982，71 (12)：1313 20．schott H et al．The Role of Surfactants in the Release of Very Slightly Soluble drugs from Tablets.J,Pharm Sci，1982，71 (9)：1038 21．Florence AT．Surfactant Interactions with Biomembranes and Drug Absorption.Pure＆ Appl Chem,1981。53(11)：2057
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