炎症和氧化应激在心房颤动电重构中的作用_心电生理

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心房颤动（房颤）是临床上最常见的心律失常，其发病率在近几十年内持续增加。更重要的是，房颤并发症明显增加且严重影响病人的生活质量。因此现在房颤被认为是一种恶性心律失常。它的始动因素很多，随着房颤持续时间延长，心房电生理和细胞特性发生改变使房颤得以持续，这一过程称为电重构，主要特点是心房有效不应期缩短和离散度增加，频率适应性降低，心房传导速度减慢。分子水平上表现为心肌细胞钙积聚，L型钙电流强度减弱。早期研究认为，钙超载和代谢紊乱可能是房颤电重构的触点，近年来人们逐渐将注意力集中于氧化应激和损伤的途径上，认为氧化应激和炎症可直接导致房颤的病理生理改变。有趣的是，传统抗心律失常xx改善心房电重构的效果不佳，而抗氧化剂的干预xx对房颤有益。可以预测，这一机制的阐明将促进房颤防治领域的革新^[1]。炎症和氧化应激在房颤电重构中的作用值得我们深入探讨。

房颤是室上性心律失常，以快速非同步的心房活动(400-600次/分)和随后的机械性能逐渐衰退为特点。其病理生理机制十分复杂，通常它是由多个小折返环持续运行的结果。关于房颤发生最广为接受的理论是“多发子波学说”，该学说由Moe首先提出，被Allessie所证实。一方面多个子波在心房内有不同的直径和传导速度，另一方面这些环路的持续存在和心房的解剖和电生理特性密切相关。折返环路的数量依赖于折返的波长，波长由不应期和传导速度决定，波长缩短导致折返环路数量增加^[2]。6个以上的子波共同存在是房颤发展和维持所必须的。心房增大使更多的子波形成，房颤得以发展和持续。房颤的触发机制包括：心房的自主神经系统张力改变、心动过缓、心动过速、房性早搏、房室旁路和心房牵张的变化等。近年局灶触发，即局灶性快速发放激动触发房颤越来越引起人们的兴趣。触发激动大多数位于肺静脉上部开口处，触发激动传到心房肌时，如果有效不应期（ERP）缩短或传导速度减慢，正常的心房也能产生波长的缩短，从而启动折返形成房颤。心房肌存在一定的基质是房颤发展和持续的关键。解剖基质指心房结构的变化，如心房的扩张、纤维化、细胞凋亡；功能基质指电的不均一性，如有效不应期缩短，折返和传导的离散度增加，这些是房颤持续的必要条件。

很早人们就知道随着房颤持续时间延长而趋于长期存在。实际上有20％的阵发性房颤病人最终发展成为持续性房颤。当房颤持续很长时间以后其转复变得更加困难。1995年Wijffels等人^[2]首次提出“心房电重构”的概念，指能促进房颤持续和复发的电生理基础，表现为有效不应期缩短，频率适应性降低，心房传导时间延长。值得注意的是，心房快速电活动能引起心房肌Ca²⁺ 堆积，内向L-型Ca²⁺电流(ICaL )减少，这可充分解释房颤的特征性变化，即动作电位时间和有效不应期缩短。推测这一现象将促使折返环波长缩短，使多个子波折返得以发展和持续^[3]。在人类房颤中除了ICaL减少 (占60–70％)以外，短暂外向K ⁺电流 (Ito)、超快延迟整流钾电流（Ikur）、毒蕈碱钾电流(IKACh)减少，内向整流性钾电流(IK₁)增加，以及肌浆网Ca²⁺ATP酶活性降低也参与了房颤发生^[4,5]。此外也证实，人类房颤中存在频率适应性降低^[6]。值得注意的是，在房颤发生的最初几个小时内电重构即可发生，这一现象可解释为什么房颤发生24小时后复律难度增加。房颤转复后电重构的恢复非常缓慢^[6]，这一过程称为电重构逆转，可持续到房颤复律后几天，在此期间房颤的复发率非常高。房颤的早期复发和电重构有关。

电重构早期即出现Ca²⁺的积聚，早期研究证实钙超载和代谢紊乱在房颤电重构中具有重要作用，但是应用Ca²⁺ 通道阻滞剂和其他抗心律失常xx去逆转这一过程时，尽管动物实验结果另人鼓舞，但是人类的临床实验结果却不肯定。表明，阻断ICaL 对于房颤电重构的作用是复杂和不确定的^[3,4]。近年来，人们逐渐将注意力集中于氧化损伤和炎症的途径上，认为炎症和氧化应激可直接导致房颤的病理生理改变。炎症和氧化应激在房颤电重构中的可能作用见图一。

1997年Bruins等人^[7] {dy}个报道了房颤和炎症有关，他们在体外循环术后发现房颤发生率在术后第二天和第三天达到高峰，这和C-反应蛋白(CRP)的高峰时间一致。但是考虑到体外循环术后房颤的病理生理机制十分复杂，有多种因素能促进心房传导和不应性的异常，而且触发事件（包括心房切开、心房局部缺血、相关的心脏疾病、心包炎和交感神经张力增加等）的频率增加。因此不能确定房颤和炎症反应之间有必然的联系。但随后进行的一系列研究有力支持了炎症在房颤发生、维持和重构中的作用^[8-11]。Dernellis J等人^[9]报道了在房颤和CRP之间存在不依赖于其它心血管危险因素的固定联系，表明炎症能促进房颤的发生和维持。Chung MK等人亦证明房颤者比健康者CRP水平升高2倍以上，持续性房颤病人比阵发性房颤病人升高更显著^[10]。此外，在孤立持续性房颤病人心房组织中也可见到炎性改变^[11]。这些证据表明，心房结构的改变可能以炎性病变为基础。

以上研究显示，房颤确实与炎症有关，但炎症是房颤的致病原因还是结果仍不明确。为此Sata N等测定了15个阵发性房颤病人xx心脏复律前、后高灵敏CRP (hs-CRP)、白介素-6 (IL-6)和肿瘤坏死因子а(TNF-а)的变化。结果显示，复律后hs-CRP、IL-6和TNF-alpha水平仍明显升高，而且这一水平在复律24小时和2周无明显差别，表明炎症是阵发性房颤的致病原因而非结果^[12]。在1994～2001年IHCS登记（Intermountain Heart Collaborative Study）研究中房颤组病人347例，对照组2,449例，房颤病人CRP比对照组明显升高，而且CRP升高是发生房颤的一个高危因素^[13]。在另一项大规模前瞻流行病调查中也证实CRP升高是房颤发生危险增加的一个独立预测指标^[14]。这些研究进一步证明慢性低水平的炎症在房颤重构中的致病作用，并可能与其发生、维持和重构有密切关系，但确切的电生理机制仍然令人难以琢磨。

炎症不仅和持续性、阵发性房颤能否成功复律有关^[9]，而且和房颤成功电复律后早期复发有关^[15]。炎症标志物CRP能有效预测病人电复律后房颤的复发，复发者比未复发者CRP 水平明显升高。也有报道显示，恢复窦性心律后阵发性房颤和持续性房颤病人CRP水平逐渐降低，但是这一现象确切的时间进程并不清楚^[16]。此外，炎症还与房颤的预后有关。Conway DS等人^[17]测定了77个房颤病人血浆IL-6和 CRP水平，并随访6.3年，结果显示IL-6水平升高的房颤病人中风和死亡危险性增加，除外年龄的影响IL-6仍是房颤病人中风和死亡的独立预测因素。表明，炎症的存在是房颤病人预后差的重要标志。也有研究显示，房颤 CRP 水平高低和血栓栓塞的危险度有关，有栓子来源的房颤病人(心房血栓、自发性回声对比、主动脉粥样斑等)CRP水平比无栓子来源的病人明显升高^[18]。

房颤病理生理的改变可能以炎症为基础，因此建议以炎症为目标的试验性xx。但是，目前其确切的电生理机制仍不清楚，与其有关的许多问题还没有解决。他汀类xx具有xx症的作用，有人给用无菌性心包炎制作的房颤犬模型服用阿伐他汀，结果术后第二天阿伐他汀组CRP明显低于未服用者，房颤持续时间缩短，心房ERP延长，房内传导时间缩短。表明，阿伐他汀能通过抑制炎症反应减少房颤的持续时间^[19]。但是临床研究并不一致，Amar D等发现虽然他汀能降低术后房颤的发生率，但是CRP和IL-6水平在术后发生房颤和未发生房颤的病人之间无明显差异。表明，他汀类xx降低手术后房颤发生率的机制与xx症无关^[20]。Shiroshita-Takeshita 等人^[21]给予房颤犬强的松xx，结果发现，强的松能明显降低可诱导的房颤持续时间，抑制快速起搏引起的心房有效不应期缩短，同时降低CRP浓度，提示强的松可能通过xx症作用改善房颤的电生理特性和电重构。目前尚缺乏较为一致的证据，房颤xx中以xx症为目标的xx措施值得进一步尝试。

在细胞水平上，多种因素如：饮酒、xx、寒冷、中毒和放射线能导致氧化应激，除此之外，快速起搏可能是一个强大的促氧化刺激。已有研究证实，慢性房颤病人心房肌确实存在实质性的氧化损害。表现为，通过氢氧根和过氧化亚硝酸盐介导的氧化修饰作用于心房的肌原纤维，形成硝基酪氨酸和羰基蛋白。推测这种氧化损害可能影响心房肌细胞的能量、电生理和机械特性^[22]。Carnes CA等人^[23]也证实，慢性房颤和心房氧化应激形成的过氧亚硝酸盐有关，它们既参与了快速起搏引起的心房电生理重构，也参与了心脏术后房颤的发生。在动物实验中，口服抗氧化剂维生素C能对抗快速起搏引起的ERP缩短，有效抑制心房组织硝基酪氨酸的形成。在临床研究中，对43个冠状动脉旁路移植术的病人，从术前第1天到术后第5天给予抗氧化剂xx，结果维生素C能明显降低术后房颤的发生率（xx组为16.3％，对照组为34.9％）^[23]。可能的分子机制是，维生素C 能通过xx活性氧簇改善Ca²⁺ 积聚。尽管这些结果另人鼓舞，但是抗氧化剂干预xx在非手术后房颤中的作用仍未被证实。

Kim YH 等人研究了房颤病人基因转录情况，发现房颤基因表达的改变和氧化应激有关。在数千个基因中，与窦律者相比房颤病人有30个基因表达上调，25个基因表达下调，其中与活性氧簇(ROS)有关的5个基因：黄素单加氧酶1、B型单胺氧化酶、特异泛素蛋白酶8、酪氨酸酶相关蛋白1和酪氨酸3-单加氧酶表达增加；而与抗氧化有关的两个基因：谷胱甘肽过氧化物酶1和血红素加氧酶2表达降低，从而使房颤的促氧化能力增强，抗氧化能力减弱，活性氧簇增加导致严重损伤。提示，细胞内的氧化应激可能在房颤的病理进程中起枢纽作用^[24]。此外也有人们发现，在房颤病人中由氧化应激引起的线粒体DNA损伤明显增加，表现为线粒体DNA大量缺失，最多见的是4977 bp 缺失，进而使线粒体能量代谢受损，形成氧化损伤恶性循环，参与房颤的发xx展^[25]。

应强调的是，本文讨论的心房电重构中的两个可能机制在某种水平上是相互关联的（见图一）。已有确凿的证据表明，在某些病理生理情况下炎症能加强氧化应激，反之亦然^[26]。而且应用即具有抗氧化作用又具有xx症作用的他汀类xx，比单纯应用抗氧化剂更能有效改善房颤的电重构。Shiroshita- Takeshita A比较了辛伐他汀和抗氧化剂维生素C、E对快速心房起搏房颤狗电重构的影响。结果显示，辛伐他汀能明显抑制快速起搏引起的电重构，表现为房颤时程缩短，ERP延长，L型Ca²⁺通道a亚单位表达增强；而维生素C或维生素C 、E联合xx并不能影响快速起搏引起ERP缩短，也不能改变L型Ca²⁺通道a亚单位表达下调^[27]。

总之，心房电重构是一个非常重要的过程，能促进房颤的起始、维持和转变为慢性状态，并在房颤复律后早期复发中起重要作用。其病理生理机制的阐明对指导临床实践至关重要。值得我们注意的是，临床上使用抗心律失常xx抑制房颤的电重构无效，甚至是有害的，可能是由于xx的促心律失常作用和其他副作用所致。可以预测，进一步阐明炎症和氧化应激在房颤电重构中的作用可能产生重要益处，将促进房颤预防和xx领域的革新。

7.Bruins P, te Velthuis H, Yazdanbakhsh AP, et al. Activation of the complement system during and after cardiopulmonary bypass surgery: postsurgery activation involves C-reactive protein and is associated with postoperative arrhythmia.Circulation,1997,96:3542-3548

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