第三十六章甲状腺xx及抗甲状腺药
    甲状腺xx是维持机体正常代谢、促进生长发育所必需的xx．包括甲状腺素和三碘甲状腺原氨酸．正常人每日释放最分别为7(F-'9011~g丑15~30txg
    该xx分泌过少或过多均可引起疾病。分泌过少引起甲状腺功能低f(hypn【Ⅱvh．roidism)，需补充甲状腺xx；分泌过多引起甲状腺功能亢进症(hyperthv…idim．简称甲亢)，是多种原因导致的一种代谢紊乱综合征，可用手术疗法，也可用抗甲状腺药来暂时或长期xx甲亢症状

    {dy}节甲状腺xx
    【构效关系】甲状腺xx为碘化酪氨酸的衍生物，三碘甲状腺原氨酸(3，5 3，一tn—iodothyronine，T))和四碘甲状腺原氨酸<3，5，3’，5’一㈣trai dothy…ine，即甲状腺素thyroxiH~，T一)均含有无机碘。其结构有两个垂直相连的苯环，环1有带羧基的侧链．环II有酚羟基(图36—1)。是维持活性的基本结构。环1 3位和5位的碘参与和受体结台．环II 5’位上的碘则妨碍和受体结台．使活性降低。在外周组织，L的5’位经脱碘厦应．使T4转换成活性更强的L：而环I的5位脱碘后变成无活性的反向T，(……T】ITL)。阐明构效荚系，有利于研究话争性抑制药。
    【甲状腺xx的合成、贮存、分泌与调节】
    1碘的摄取 甲状腺腺泡细胞的碘泵主动从血中摄取碘(1)，其碘化物的浓度在正常时为血浆中浓度的25倍，甲亢时可达250倍，故摄碘率是甲状腺功能指标之一。
    2碘的活化和酪氨酸碘化碘化物在过氧化物酶作用下被氧化成活性碘(r)，活性碘与甲状腺球蛋白(thyroglobulin．"FG)中的酪氨酸残基结合．生成一碘酪氨酸f—oi…d ty osine，MIT)和二碘酪氨酸(dlJodotyrogine．DIT)。
3耦联在过氧化物酶作用下，两分子的DIT耦联生成T一分子DIT和一分子MIT耦联成T。T．和T，的比例决定于碘的供应，正常时T。较多，缺碘时则T，所占比例增大．这样||n1更有效地利用碘，使甲状腺xx活性维持平衡。台成的L和T，结合在TG分子上，贮存在腺泡腔内胶质中．
    4释放 在蛋白水解酶作用下，TG分解并释放出T．、T，进人血液。其中T．约占分泌总量的9_j％以上，在外周组织脱碘酶作用下，约36％T+转为T，．T，的生物活性比L大5倍左右。
    5调节垂体分泌的促甲状腺xx(曲v—ro诘s6mman”g h…ne，TsH)，促进甲状腺xx合成和分秘，而TsH的分泌卫受下丘脑分泌的促甲状腺xx释放xx(出Ⅵo帅口…el…·ng h…ne，TRH)的调节。应激状态或某些疾病可通过TRH影响甲状腺功能，而血中的T，和T，浓度埘TsH和TRH的释放都有负反馈调节作用(图36 2)。
    【体内过程】n、L口服易吸收，生物利用度分别为50％岬0％和90％棚5％，T；的吸收率因肠内容物等的影响而不恒定。严重性黏液水肿时口服吸收不良．须肠外给药。两者血浆蛋白结合率均在99％以上。但T，的蛋白亲和力低于T·，其游离量可为L的10倍。L作用快而强，维持时间短，‘，：为2天；L则作用弱而慢，维持时间较长．￡、。为5天。闲两者h。均超过1天，故每天只需用药1次。甲状腺xx主要在肝、肾线粒体内脱碘，并与葡萄糖醛酸或硫酸结合而经肾排泄。由于可通过胎盘和进入乳汁，故在妊娠期和哺乳期慎用。
    【生理、药理作用】
    1维持正常生长发育 能促进蛋白质合成及骨骼、xxxx系统的生长发育。在脑发育期间，缺碘、母体先天性缺陷或用抗甲状腺药而致甲状腺功能不足．均可使神经元轴突和树突形成发，=E障碍，神经髓鞘形成延缓．由此产生智力低下、身材矮小的呆小病(克汀病，cretinism)。T，和L还加速胎儿肺发育，切除动物胎儿的甲状腺．可使肺发育不全。新牛儿呼吸窘迫综合征常与L、T．不足有关。成年人甲状腺功能不全时，引起黏液性水肿(m”e如ma)，表现为xxxx兴奋性降低、记忆力减退等。
    2促进代谢和产热能促进物质氧化代谢，增加耗氧，提高基础代谢率，使产热增多。甲亢时有怕热、多汗等症状。
    3提高机体立感一肾上腺系统的反应性在甲亢时由于对儿苯酚胺的反应性提高．出现神经过敏、烦躁、震颤、心牢加快、心排出量增加及血压增高等现象。这与肾上腺素B受体数日增多有关．
    【作用机制】甲状腺xx受体(thyroid ho玎n…r…ptor。TR)介导甲状腺xx的作用。TR表达在垂体、心、肝、肾、骨骼肌、肺、肠等组织。主要分布在细胞核内。，TR分子量为52kDa．两个受体蛋白构成的二聚体能与DNA结合。大多数情况下，当血中的T．和T、与血浆蛋白解离．进入细胞核，与核内的T艮结合后启动靶基因转录，促进rnl~NA形成加速相关蛋白和酶的生成．从而产生生理效应。T，与TR的亲和力比T一大10倍，85％呻0％的TR与T，结合，故TR又称为T，受体。饥饿、营养不良与肥胖、糖尿病时TR数目减少。
    此外．甲状腺激索还有“非基因作用”．通过核蛋白体、线粒体和细胞膜上的受体结合．影响转录后的过程、能量代谢以及膜的转运功能．增加葡萄糖、氨基酸等摄人细胞内结果多种酶和细胞活性加强。
    【临床应用】主要用于甲状腺功能低下的替代疗法。
    1甲状腺功能低下 ①呆小病：功能减退始于胎儿或新生儿。若尽早诊治，则发育仍可维持正常；若xx过晚．则智力持续低下。清疔应从小剂量开始，逐渐增加刺量．有效者应终生xx，并随时调整剂量；②黏液性水肿：给予甲状腺素xx应从小剂量开始，逐渐增至足量．2～3周后如基础代谢率恢复正常．可逐渐减为维持量。老年及心血管疾病患者增量宜缓慢．以防过量诱发或加重心脏病变；垂体功能低下者宜先用糖皮质xx，再用甲状腺xx．以防发生急性肾上腺皮质功能不全。黏液性水肿昏迷者必须立即注射大量T，，直至清醒后改为口服。如无静脉注射剂，也盯用T，片剂研碎后加水鼻饲．同时给予足量氢化可的松。
    2单纯性甲状腺肿 由于缺碘所致者应补碘，原因不明者可给予适量甲状腺xx．以补充内源性xx的不足．并可抑制’rsbl过多分泌．缓解腺体代偿性增生肥大。但甲状腺结节常不能消失．须进行手术。
    3其他①甲亢患者服用抗甲状腺药时，加服T。有利于减轻赛眼、甲状腺肿大以及防止甲状腺功能低下。团T。不易通过胎盘屏障，不能防止抗甲状腺药剂量过大对胎儿甲状腺功能的影响，故甲亢孕妇一般不加服T|；②甲状腺癌术后应用L，可抑制残余甲状腺癌变组织，减少复发．用量需较大；(萤T，抑制试验对摄碘率高者作鉴别诊断用。服用T。后．摄碘率比用药前对照值下降50％以上者．为单纯性甲状腺肿；摄碘率下降小于5(阱者为甲亢。
    【不良反应】甲状腺xx过量可引起心悸、手震颤、多汗、体重减轻、xx等甲亢症状．重者可腹泻、呕吐、发热、脉搏快而不规则。甚至有心绞痛、心力衰竭、肌肉震颤或痉挛。一旦出现上述现象，应立即停药，用B受体阻断药对抗，停药1周后再从小剂量开始应用。，
    [附：促甲状腺xx(TsH】；促甲状腺释放xx【TRH】的临床应用】’TSH和TRI-I主要用于临床诊断。@DTSH试验用于鉴别甲状腺功能减退患者的病变部位。肌内注射FSHlou，每天2敬，连用3天后，如甲状腺摄碘率或血浆蛋白结台碘增高，说明病变在腺垂体；如不增高说明病变在甲状腺。TSH还可提高甲状腺及其癌转移病灶的摄碘率：②TRH兴奋试验用于测定甲状腺功能和鉴别甲状腺疾病的病变部位。先测对照’FSH-值后．静注TRH 2(肛500~E+分别观察给药15、30、60fnin后TSI-I的韭化。甲亢病人血中T，、L水平增高，反馈抑制TRH，TRH反应减弱，可鉴别隐匿型甲亢。在甲状腺功能低下病人，如TRH呈高反应，说明病变在甲状腺本身；呈弱反应或无反应，病变在腺垂体；呈延迟性反应，病变在下丘脑。

第二节抗甲状腺药
    目前常用的抗甲状腺药(…由ymtd drugs)有硫脲类、碘和碘化物、放射性碘和B受体阻断药四类。
一、硫脲类
    硫脲类(th…研*)是最常用的抗甲状腺药。可分为二类：①硫氧嘧啶类．包括甲硫氧嘧啶(med州th】…cⅡ，MTU)和丙硫氧嘧啶(propylthl…cd，PTu)；②咪唑类．包括甲巯咪唑([h…0k，又称他巴唑tapa~la-)和卡比马唑(caIbl～le，又称甲亢平)。
    【药理作用及机制】
    1抑制‘甲状腺xx的合成通过抑制甲状腺过氧化物酶，进而抑f}l『酪氨酸的碘化及耦联，减少甲状腺xx的生物合成。硫脲类对甲状腺过氧化物酶并没有直接抑制作用而是作为过氧化物酶的底物本身被氧化，影响酪氨酸的碘化及耦联。硫脲类对已台成的甲状腺xx无效，须待体内已合成的xx被消耗到一定程廑后才能生效。一般症状改善常需2吗周．基础代谢率恢复正常须1～2个月。
    2抑制外周组织的L转化为Tt能迅速控制血清中生物活性较强的T，水平．故在重症甲亢、甲状腺危象时，该药可列为{sx}。
    3免疫抑制作用 目前认为甲亢的发病与自身免疫机制异常，即产生甲状腺刺澈性免疫球蛋白(dwro讨m巾ulad“g…uI~ogl01)1alin，I'SI)有关。该类xx除能控制高代谢症状外，还能降低血循环中TsI，故对甲亢病因也有一定的xx作用。
    【体内过程】硫氧嘧啶口服吸收迅速．达峰时间为2h，生物利用度约80％；血浆蛋白结合率约75％，分布于全身各组织以甲状腺浓集较多：约6惭在肝脏被代谢．部分结合葡萄精醛酸后排m，^n为2h。该药开始剂量为30l卜450mg／d，维持量为5¨1伽m∥d，可用1吨年以上．
    甲巯咪唑的血浆自n为一13h，在甲状腺组织中xx浓度可维持16—24h．其疗效与甲状腺内xx浓度有关，而后者的浓度与每日给药量呈正相关。每日给药1扶(3岫g)与每日给药3次(每次10mg)一样．均可发挥较好疗效。维持量为争10mg~q。卡比马唑为甲琉睐唑的衍生物，在体内转化成甲巯咪唑而发挥作用。
    硫脲类xx能通过胎盘，妊娠妇女慎用或不用；乳汁浓度也高．服用本类xx的妇女应避免哺乳。
    【临床应用】
    1甲亢的内科xx适用于轻症和不宜手术或放射性碘xx者．如儿童、青步年、术后复发、中重度患者而年老体弱或兼有心、肝、肾、出血性疾患等病人。若剂量适当．症状可在1～2十月内得到控制。当基础代谢率接近正常时，药量即可递减至维持量．疗程1吨年。遇有感染或其他应激时酌加剂量。应以T，抑制试验或TRH兴奋试验来监测疗效．结果正常后停药．则复发率较低。内科xx可使牛0舯0％病人不再复发。
    2甲状腺手术前准备为减少甲状腺次全切除手术病人在xx和手术后的并发症及甲~状腺危象．在术前应先服用硫脲类xx．使甲状腺功能恢复或接近正常。由于用硫脲类后TsH分泌增多．使腺体增生．组织脆而充血+不利于手术进行，须在手木前两周左右加服大量碘剂。，
    3甲状腺危象的xx感染、外伤、手术、情鳍激动等诱因，可致大量甲状腺xx突然释放A血．使患者发生高热、虚脱、心衰、肺水肿、水和电解质紊乱等，严重时可致死亡称为甲状腺危象。，对此．陈xx诱因、对症xx外．主要给大剂量碘剂以抑斛甲状腺xx释放，并立即应用硫脲类(常选用丙硫氧嘧啶)阻止甲状腺紊合成，剂量约为xx量的2倍．疗程一般不超过一周。
    【不良反应与注意事项】约有3嘶v12％用药者发生不良反应，丙硫氧嘧啶和甲巯咪唑发生较少 甲疏氧嘧啶发生较多。
    1过敏反应最常见．皮肤瘙痒、药疹．少散伴有发热．应密切观察，一般不需停药也可消失。，
    2消化道反应有厌食、呕吐、xx、腹泻等。罕见黄疸性肝炎。
    3粒细胞缺乏症为最严重不良反应．发生率为0 3％～O 6％。一般发生在xx后的2～3十月内．老年人较易发生，应定期梭查血象。注意与甲亢本身引起的白细胞数偏低相区别．发生咽痛、发热等反应时应立即停药，可恢复正常。罕见血小板减少症．
    4甲状腺肿及甲状腺功能减退长期用药后．可使血清甲状腺xx水平呈显著下降。反馈性增加fSl4分泌而引起腺体代偿性增生、腺体增大、充血．还可诱导甲状腺功能减退及时发现并停药常可恢复。
    该类xx易通过胎盘和进入乳汁，妊娠时慎用或不用，哺乳期妇女禁用；结节性甲状腺肿台升甲亢厦甲状腺癌病人禁用。
    【xx相互作用】锂磺胺类、对氨承杨醴、对氨苯甲酸、保泰松、巴比妥类、酚妥托明磺酰脲类、维生素B．：等xx都能不同程度地抑制甲状腺功能．如与硫脲类同用，可能增加抗甲状腺效应。碘剂可明显延缓硫脲类起效时间．一般情况不应合用。

二、碘及碘化物
    常用复方碘溶液(1ig~【0r to出ne co)叉称卢戈渡(Lu酬’s sduhon)含碘5％，碘化钾1rm。也可单用碘化钾或碘化钠。 《神农本草经》记载用海带治“瘿瘤”。是最早用含碘食物xx甲状腺病的文献。
    【药理作用】不同剂量的碘化物对甲状腺功能可产生不同的作用。小剂量的碘是合成甲状腺xx的原料．可预防单纯性甲状腺肿。缺碘地区在食盐中按1100 OO【卜t10 000的比例加入碘化钾或碘化钠．对早期患者疗效显著；如腺体太大已有压迫症状者．应考虑手术xx。
    大剂量碘有抗甲状腺作用。主要是抑制甲状腺xx的释放，还能拮抗TSH促进xx释放作用。．因为存TG水解时．需足够的还原型谷胱甘肽(GsH)使TG中的二硫键还原，大剂量碘剂能抑制谷胱甘肽还原酶。故认为抑制甲状腺xx释放的机制，主要与其减少GSH从而使FG对蛋白水解酶不敏感有关。此外．大剂量碘还能抑制提纯的甲状腺过氧化物酶．影响酪氨酸碘化和碘化酪氯酸耦联，减少甲状腺xx的合成。
    大剂量碘的抗甲状腺作用快而强．用药1～2天起效．10～坫夫达蕞大效应。但是，腺泡细胞内碘离于浓度增高到一定程度，细胞摄碘即自动降低，使胞内碘离子浓度下降，从而失去抑制xx合成的效应，这就是碘化物不能单独用于甲亢内科xx的原因。
    【临床应用】①甲亢的手术前准备，一般在术前2周给予复方碘溶液，因为大剂量碘能抑制TsH促进腺体增生的作用，使腺体缩小变韧、血管减步、利于手术进行及减少lI】血；②甲状腺危象的xx，可将碘化物加到10％葡萄糖溶液巾静脉滴注．也可服用复方碘溶液，其抗甲状腺作用发生迅速，并在二周内逐渐停服．需同时配合报用硫脲类xx。
    【不良反应】
    1一般反应咽喉不适、口内金属味、呼吸道刺激、鼻窦炎和眼结膜炎症状及唾液分泌增多、唾液腺肿大等．停药后可消退。
    2过敏反应于用药后立即或几小时内发生．表现为发热、皮疹、皮炎．也可有血管神经性水肿，严重者有喉头东肿、可致窒息。 般停药可消退、加服食盐和增加饮水量可促进碘排泄。必要时采取抗过敏措施。
    3诱发甲状腺功能紊乱长期或过量服用碘剂可能诱发甲亢；已用硫脲类控制症状的甲亢病人．也可因服用少量碘而复发。另一方面，碘剂也可诱发甲状腺功能减退和甲状腺肿．原有甲状腺毙者不易发生。碘能进入乳汁和通过胎盘，可能引起新生儿和婴儿甲状腺功能异常或甲状腺肿、严重者可压迫气管而致命．孕妇和哺乳期妇女应使用。

三、B受体阻断药
    【药理作用】普萘洛尔等B受体阻断药是甲亢及甲状腺危象的辅助xx药。通过阻断B受体而改善甲亢所致的心率加快、心收缩力增强等交感神经xx症状．也能适当减少甲状腺xx的分泌。普萘洛尔与氧烯洛尔还能抑制5。_脱碘酶，减少T，生成；而阿替洛尔与美多洛尔则同时抑制5。_脱碘酶和5一脱碘酶，故t，和rT，生成都减少。
    【临床应用】本类xx适用于不宜用抗甲状腺药、不宜手术及”-Ixx的甲亢患者：甲状腺危象时．静注能帮助病人度过危脸期：通常选用无内在拟交感活性的xx。应用大量p受体阻断药做甲状腺术前准备，不会致腺体增大变脆，2周后即可进行手术，本类xx常与硫脲类合用作术前准备。甲亢病人如固故需紧急手术(甲状腺或其他手术)时．也可用8受体阻断药保护病人。
    【不良应应】较少影响常用甲状腺功能测定试验“及硫脲奘对甲状腺的作用。但应注意防止本类xx对心血管系统和气管平滑肌等的不良反应。

四、放射性碘

放射性碘(一10l。西ne)是’”I。h，：为8d，用药后1十月口，xx9(肼，56d可xx99％以上。

甲状腺有很强的摄取131I的能力。131I的射线(占99％)在组织内程仅约2…．

辐射损伤只限于甲状腺内，又因增生细胞对辐射作用较敏感．很少损伤周围其他组织．可起到类似手术切除部分甲状腺的作用。少量的1射线(占111％)可在体外测得，用于测定甲状腺摄碘功能．

   131I适用于不宜手术或手术后复发及硫脲类无效或过敏的甲亢者．作用缓慢．一般用药1个月见效．3～4个月后甲状腺功能可恢复正常。剂量过大易致甲状腺功能低下故应严格掌握剂量，通常接甲状腺重量和{zg}摄碘率估计值计算。用药后，一旦发现功能低下症状，可补充甲状腺xx对抗。由于儿童甲状腺组织处于生长期．对辐射效应较敏感；卵巢也可浓集放射性碘，可能影响遗传。因此．20岁以下病人、妊娠或哺乳的妇女及肾功能不佳者不宜使用。此外，甲状腺危象，重症浸润性突眼症及_状腺不能摄碘者禁用。”、I是否有致癌和诱发白血病作用尚待确定。