□文/本报记者　 陆悦   图/本报记者 熊光明

　　“希望更多的中国制药公司参与世界卫生组织（WHO）的预认证，我们正在为中国企业提供相关的技术支持。”日前，在中国医药国际交流中心、ＷＨＯ、欧洲药品质量管理局（ＥＤＱＭ）联合主办的原料药质量研讨会上，几位ＷＨＯ、ＥＤＱＭ的官员都不约而同地表示。

　　参与到国际采购中，是众多中国制药企业的理想。但是，由于药品的特殊性，要进入ＷＨＯ等机构药品采购的供应商名单，必须首先通过WHO的预认证（以下简称“ＷＨＯ－ＰＱ”）。而企业一旦成为ＷＨＯ药品采购的供应商，也会同样受到其他国际基金的关注。事实上，通过ＷＨＯ－ＰＱ，已成为我国很多制药企业努力的目标，而这一过程被无一例外地形容为“漫长而艰难的历程”。

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　　“在我们的检查过程中，经常看到有企业存在数据xx的行为，一些企业提供的数据看着很漂亮、没有任何问题，但是，太xx的数据通常会引起怀疑。”会上，一位ＷＨＯ官员尖锐地指出了中国企业在进行ＷＨＯ－ＰＱ时存在的若干重大缺陷。

　　据ＷＨＯ官员尹华介绍，在中国企业提交的制剂认证中，存在一些常见的问题，如：仅提供药典的标准，却没有提供产品与药典的对照；ＷＨＯ希望看到原始的质量标准、更改的历史、生效期，而不仅仅是翻译件……其中，与质量相关的问题是最主要的，包括工艺验证、设备认证、质量审查、变更控制等。最常观察到的缺陷包括材料管理、标准操作规程，乃至厂房的清洁程度、产品的批次报告、标签，以及厂房内存在的交叉污染等。甚至，“如果厂房过于清洁，则让人怀疑是突击打扫，在没有检查的时候能否保持？”

　　尹华说，中国企业提交的材料中也存在一些常见的问题，如生产记录缺失，生产过程描述不充分等。需要注意的是，药品包装材料的标准、鉴别方法也需要提供。即使是制剂中对产品的描述这一项，也有很多企业不能正确地完成：如一种白色片剂，不少企业往往就简单地描述为“白色片剂”，而合格的描述应当包括颜色、形状、大小、分割痕、印字、标志，与质量标准中的性状描述一致；如对药品包装的描述，企业用“高密度聚乙烯”来描述也是不合格的，应当与稳定性实验中的包装一致。假设片剂含有分割线，企业必须说明分割线的合理性，应对可分割性、１片药品的均匀度进行研究，参照ＦＤＡ标准中关于片剂再分要求进行实验。

　　尹华说，在质量问题上，ＷＨＯ的官员不会放过任何一个细节，如：讨论增加的纯化步骤，是否会改变药品的性质？xx研发部分为何缺乏或不xx？可能影响制剂的生产及疗效的原料药的记录在哪里？复方制剂中各成分分别提供什么作用、研究数据如何？生产工艺是如何选择的？为何存在过量投料的现象，有无充分理由？等等，都需要企业注意到并做好。

　　中国药企：路途漫长，但我们在努力

　　“我们已经筹备了５年，现在成功的曙光就在眼前。”北京华立科泰医药有限责任公司的一位参会代表表示，公司主营的抗疟产品“科泰复”片剂的PQ注册申请已于4月2日获得WHO－PQ部门的受理，并颁发了受理号，这标志着公司与WHO正式建立起了官方技术对话平台，“科泰复”正式进入WHO官方审评程序。“这是华立药业在PQ认证方面的一个重要的里程碑。同时，WHO－PQ认证受理号的获得，也使“科泰复”片剂有资格参加全球基金（GF）的专家审评程序系统，尽早获得公立采购资格。”这位代表说，公司一旦通过了ＰＱ认证，“科泰复”就将从目前的非洲私立市场进入公立市场，产品的销量将成倍增长。

　　中国医药质量管理协会国际药政服务中心李伟博士则表示，一些中国企业不愿意去做ＰＱ认证，一是存在语言、技术上的壁垒，二是投入太大、时间太长，企业认为得不偿失。事实上，开展国际认证尽管当前投入较大，但从长远来看，却节约了未来GMP改造的成本。而无论是获得ＷＨＯ－ＰＱ认证还是ＥＤＱＭ的认证，都意味着获得了进入国际医药市场的通行证，企业突破发达国家的技术壁垒，进入国际xx市场将成为可能。此外，通过ＰＱ认证，就像拿到一张高水准的“通行ｐａｓｓ”，出口的难度也会大大减小，而且还可以带动非规范市场如东南亚、南美等国家和地区的药品销售。

　　针对一些企业的畏难情绪，尹华说，ＷＨＯ正在对审查资源进行优化，与EU和国际审查团加强协作并共享信息：与法国、德国、意大利、英国、EDQM、澳大利亚、美国FDA交换API（EMA）信息的试点计划；国际医药品稽查协约组织（PIC/S）有36个成员、4个合作伙伴，他们与PIC/S、澳大利亚TGA、USFDA签署了保密协议，共享欧盟的GMP数据库……这一切意味着企业通过ＷＨＯ－ＰＱ认证之后，对未来进行ＥＤＱＭ和ＦＤＡ认证都将大有裨益，不仅可以节省成本、简化程序，而且可以少走弯路。

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　　据了解，2009年，ＥＤＱＭ一共审查了29个药品生产基地，其中有16个在中国，10个在印度。有10个生产地不符合要求。而在ＥＤＱＭ近几年的检查中，2007年“不符合”的生产现场为18%，2008年为21%，2009年为３４%。可以看出，“不符合”的趋势正在逐步增加。

　　“这被视为EDQM发现了某些生产基地存在较高的风险，并且重点关注它们。”一位ＥＤＱＭ的官员说，最近，由于某些原料药生产商出了问题，导致一些制剂生产商召回了部分产品。

　　据介绍，在２００９年的检查中，有两家中国企业的GMP证书被吊销，８个xx文件被关闭。

　　美国ＦＤＡ官员Ｂｒｅｎｄａ　Ｕｒａｔａｎｉ表示，质量管理的基本原则是坚决承诺质量管理和患者安全，企业应当从错误中吸取教训，防止复发，建立预防措施，减少差异性，不断提高产品质量。在ＦＤＡ检查中，不健全的质量管理体系或不能遵守质量管理体系会导致缺陷。ＦＤＡ不会对事件的严重程度进行分类，但是排在前面的是比较严重的。

　　他提醒企业，要集中力量处理最重要的缺陷。在以前的检查中所提到的缺陷，如果没有经过校正，会提升至更高的等级。检查人员会由此认为企业没有有效的质量管理体系。如果报告中出现“主要观察”，说明检查员认为企业不愿意在此方面投入，因此就不可能通过认证。如检查员写“仅有其他观察”，则证明企业还是不错的，但安全方面还存在缺陷；一些很小的或非显著性的差错则不会出现在报告中，但会提醒生产商注意。Ｂｒｅｎｄａ　Ｕｒａｔａｎｉ提倡检查者与企业应建立互信关系，被暂时吊销证书的企业如果及时整改，重新接受现场检查并获认可，证书有效性也可恢复。

　　一位欧洲医药产品评估机构（EMEA）的官员Brendan Cuddy提醒中国企业，由于中外的ＧＭＰ标准不一，国际的ＧＭＰ标准通常更高，所以不少中国企业在内部实行双重标准，以降低成本。他认为，双重标准会导致企业付出更高的成本，因为在国际认证中，检查员会认为质量的概念没有在该企业深入人心，从而对企业的质量标准产生怀疑。