1937年7月7日，卢沟桥事变爆发，中国进入了全面抗战阶段。杜月笙在他的上海川沙同乡、好友黄炎培的建议下，迅即利用自己在上海社会上的影响发起组织抗敌后援会，并担任后援会主席团成员兼任筹募委员会主任委员，随后发出了征募救国捐的宣言，两次在广播电台作了专题广播演讲，动员后方社会各界踊跃捐款捐物支持抗战，呼吁市民“毁家纾难”、“援助前线”。

“八一三”淞沪抗战开始后，杜月笙以高度的爱国热情，加紧为抗战筹集资金，并组织输送给养支援抗战前线，动员社会力量收容和安置大批难民，以各种方式积极支持中国xx对日作战。比如，杜月笙在报纸上发出征募救国捐和金银物品的告示，仅一个月余时间就筹集到救国捐150余万元，他还亲任上海市民抗战劝募总队队长、上海商界劝募总队副队长，四处奔走，全力募捐，仅在上海一地就募得救国公债7500万元，占救国公债全部发行量的六分之一。

在淞沪抗战的最紧要关头，未解决前方抗日将士日用品严重匮缺等急切问题，杜月笙便通过广播电台号召劝募棉背心、青布鞋袜、卫生衣裤、手套耳套及棉毯等日用品，并由他个人出资购买了一辆装甲汽车，负责向前线运送劝捐物资。当得知驻守在上海四行仓库的谢晋元部抗敌缺乏食品时，他仅用了{yt}时间就向该部送去了20万只光饼。谢晋元为此致函杜月笙表示感谢。值得一提的是，1937年10月，杜月笙应八路军驻沪代表潘汉年的要求，向晋北前线的八路军将士捐赠荷兰进口的防毒面具1000套，以此对共产党表示了合作的态度。

在日军即将攻陷上海之际，杜月笙还通过恒社等团体发出通告，号召愿意参加实际抗日工作的恒社社员踊跃报名加入武装抗击日军的活动，在南市及上海近郊等地阻击日军，终因寡不敌众而失利，一部撤入法租界，另一部撤出上海。

上海沦陷后，战局急转直下，国民政府为了阻止日本海军大规模溯长江西进提出了封锁长江的计划，杜月笙顾全大局，率先指令自己的大达轮船公司开出几艘轮船行驶至长江航道中凿沉。在杜月笙的带领下，其他轮船公司也纷起响应，凿船沉江，阻塞了长江航道，迟滞了日军的进攻。

杜月笙在上海沦陷后不惜巨资买了不少中共党组织设法出版的《西行漫记》、《鲁迅全集》等进步书籍，烫上“杜月笙赠”的金字送给租界内的各大图书馆，支持抗日宣传，为广大市民提供抗日救亡的精神食粮。
    在侵华日军大举入侵的紧要关头，杜月笙以民族大义为重，奋起从事抗日救亡运动是难能可贵的。从总体上看，杜月笙在这一时期对上海乃至全国的抗战所作出的贡献是积极的。对杜月笙与蒋、日、伪、帮之间的特殊关系要具体分析，要从是否有利于增强中国抗战的总体实力、是否有利于中华民族的{zg}利益的角度来考虑问题。毫无疑问，当蒋介石和帮会势力在力主抗战时与之合作是无可厚非的。不宜因存在着某些阴暗面和消极面而对这一时期的杜月笙加以全盘否定。

1949年4月10日，蒋介石召见杜月笙，要他去台湾。在这种情况下，杜月笙决定脱离政治漩涡，既不留在上海，也不投奔台湾，而选择留在香港。1949年5月1日，杜月笙离开上海，在香港终了一生。