关键词：心力衰竭；β1-受体；M2-受体
摘要：目的 本研究拟对不同心脏病所致的心力衰竭(CHF) 患者,检测心脏β1 和M2 受体的自身抗体,探讨心功能发生病理变化时,这两种自身抗体的产生与疾病发生、发展的相关性。方法　以细胞外第二环表位肽段的合成肽作为抗原,应用酶联免疫吸附测定(ELISA) 技术,随机检测265 例受试者血清中心脏β1 和M2 受体的自身抗体。结果　CHF 组β1受体自身抗体的阳性率为45.7 ％ (86/188) ,明显高于对照组的10.4 ％ (8/77) (P<0.01);CHF组M2 受体自身抗体的阳性率为49.5 ％ (93/188) ,明显高于对照组的11.7 ％ (9/77) (P<0.01);心功能Ⅱ-Ⅲ级（NYHA心功能分级）的患者自身抗体的阳性率及抗体滴度明显高于Ⅳ级;CHF组β1受体自身抗体阳性血清中高达56.1 ％的患者同时具有M2 受体的自身抗体。结论　心脏β1和M2 受体自身抗体存在于多种心脏病所致心力衰竭患者的血清中,可能与心力衰竭时心肌结构变化和功能下降有关;β1 和M2 受体的双抗体阳性可能是自身免疫反应的多重性表现,提示免疫学机制参与心力衰竭和/ 或心肌重构的病理生理过程,参与的程度在疾病的早、中期大于晚期。

Abstract:Objective：To determine whether autoantibodies against β1-adrenergic and M2-muscarinic receptors are related to patient s with conge stive heart failure (CHF).Methods：Both synthetic peptides corresponding to amino acids sequence 197 - 222 and 169 - 173 of the second extracellular loops of the β1 and M2 receptors were used a s antigens to screen sera from 265 patients. Results：Positive sera forβ1-adrenergic receptor was found in 45.73 ％ (86/188) of CHF patients , while in the controls it was 10.14％(8/77)(P<0.01);positive sera for M2-muscarinic receptor in CHF patients was found in 49.5％(99/188),while in the control it was 11.7％(9/77)(P< 0.01) . The positive ratio of autoantibodies against β1-adrenergic and M2-muscarinic receptors in CHF patient s with cardiac function Class Ⅱ-Ⅲ(NYHA) were significantly higher than cardiac function class Ⅳ.The average titer of autoantibodies against β1-adrenergic and M2-muscarinic receptors of the former was significantly higher than the latter ; 56.1 ％ of patient s with autoantibodies against β1-adrenergic receptor had autoantibodie s against M2-muscarinic receptor.Conclusions：Autoantibodies against β1-adrenergic receptor and M2-muscarinic receptor were found in sera from heart failure patients with different cardiac diseases. We propose that autoantibodie s against β1 and M2 receptors are not only related to the IDCM , but also to cardiac structural and functional changes.

    最近，有越来越多的证据暗示一种自身免疫性机制参与扩张型心肌病（IDCM）[1,2]的发病。1990-1994年间，据瑞典研究人员调查，扩张型心肌病患者的血清中存在β1 受体和M2受体的自身抗体。随后的研究表明，第二环路外的心脏G蛋白偶联是这些抗体的抗原目标。进一步研究显示，β1和M2受体自身抗体在相应受体显示其拮抗活性。因此，其具有调节心脏功能的作用。本研究通过对不同心脏病所致的心力衰竭（CHF）患者，检测心脏β1 和M2受体自身抗体，讨论这两种自身抗体与心力衰竭的相关性。

    CHF 组β1受体自身抗体的阳性率为45.7 ％ (86/188) ,明显高于对照组的10.4 ％ (8/77) ( P <0.01) ;CHF组M2 受体自身抗体的阳性率为49.5 ％ (93/188) ,明显高于对照组的11.7 ％ (9/77) ( P <0.01)；CHF组β1受体自身抗体阳性血清中高达56.1 ％的患者同时具有M2 受体的自身抗体；β1和M2受体自身抗体的阳性比率在不同心脏病所致的心力衰竭患者内基本相似。对照组的β1自身抗体的几何平均值为1∶30 ( lg1.4895 ± 0.2242)，心力衰竭组为1∶82 ( lg1.9137 ± 0.3076) , t = 3.73 , P < 0.01。对照组的M2自身抗体的几何平均值为1∶29 (lg1.469 ±0.2751)，心力衰竭组为1∶95 (lg1.469 ± 0.2659) , t = 5.3564 , P < 0.01；心功能Ⅱ-Ⅲ级（NYHA心功能分级）的患者自身抗体的阳性率及抗体滴度明显高于Ⅳ级。

    对于去甲肾上腺素、乙酰胆碱以及促肾上腺皮质xx来说，这些均能够对免疫细胞起到调节作用。在研究中发现，这些免疫细胞的表面或者细胞内多不同神经递质、xx等受体。当发生慢性心力衰竭时，儿茶酚胺类xx相应受体，导致免疫功能发生改变，心肌的细胞膜受体的抗原决定簇可能被心肌重塑过程中被别的方式修正，因此就会产自身相关的受体。我们知道，分布于心脏的β1肾上腺素受体和M2乙酰胆碱受体是调节心脏功能的主要受体，肾上腺素类受体激动剂可以激动心脏β1受体，使心肌的收缩力增加，心率加快，心排出量增加；如果M受体激动剂激动心脏的M2受体可产生以上的相反作用。所以这两种受体的作用是相反的，二者在动态的平衡中维持着心脏的功能，如果这种平衡被打破，那么心脏就会出现病理变化。基于以上理论和研究，本文对不同心脏病所致的心力衰竭(CHF)患者中的心脏β1和M2受体的自身抗体进行检测,探讨心功能发生病理变化时,这两种自身抗体的产生与疾病发生、发展的相关性。

    我们研究了不同心脏病（主要指缺血性心肌病、扩张型心肌病、高血压性心脏病、风湿性心脏病）的心力衰竭患者血液中的反受体自身抗体的阳性比率，阐明了β1和M2受体自身抗体存在于心力衰竭患者的血液中。β1和M2受体自身抗体参与心肌重构，并影响心脏功能。最近的研究表明这两种受体自身抗体不仅可以阻止受体与特殊配体的结合，而且可以产生类似兴奋剂的影响[3]。这意味着他们可能影响正常受体的调节功能，从而影响心脏功能。该研究还阐明了该自身抗体与心脏功能的关系。我们惊奇的发现心功能Ⅱ- Ⅲ级患者的β1和M2受体自身抗体的阳性比率和抗体滴度明显高于心功能Ⅳ级的患者。该发现的机制原理目前尚不清楚，这可能与自身抗体的免疫抑制有关。张等人[4]发现ADP/ ATP载体自身抗体存在于血清中大约只有28天时间，并且在早期扩张型心肌病中发挥作用。由于心力衰竭患者的神经体液失调，如交感神经系统和肾素血管紧张素系统，其免疫抑制作用可能导致自身抗体的消失。β1 和M2 受体自身抗体可能参与重塑心肌和/或影响心脏功能，特别是在早期和中期阶段。这一点还需要进一步的探讨。

    56.1％的患者同时存在β1和M2受体自身抗体，可能是自身免疫反应的多重性表现,提示免疫学机制参与心力衰竭和/ 或心肌重构的病理生理过程。有些研究人员认为，β1受体和M2受体自身抗体提供的刺激作用与兴奋剂类似，但是刺激的强度不同。Magnuson等人认为[5]β1受体自身抗体的慢性刺激作用比M2受体的要强，这种刺激作用很可能是造成心肌损伤的原因之一。Motomura等人建议[6]，拥有β1受体自身抗体的扩张型心肌病的患者应该使用β1-受体阻断剂来xx。据报道，使用β1受体拮抗剂xx可以增加β1受体的数量并且降低心脏的敏感性。使用β1受体拮抗剂xx对于不同心脏病所致的心力衰竭患者更为有利。这个结论还有待进一步的证实。

    综上所述，β1和M2受体自身抗体不仅存在于扩张型心肌病所致的心力衰竭患者的血液中，而且也存在于心脏结构和功能发生病变的心脏病患者体内。β1和M2受体自身抗体也参与心力衰竭患者的病理生理变化，特别是在病变发生的早中期阶段。这一结果与沃伦伯格的研究报告有所不同，β1和M2受体自身抗体主要存在于扩张型心肌病患者的体内,由此猜测β1和M2受体自身抗体很可能与心肌重构有关，并且影响心脏功能。