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如何合理利用医械临床试验资源

医捷通医疗器械咨询服务    2016/6/22  


临床试验的数据结果是目前最有力的临床证据，在新产品注册过程中广泛应用于证明产品的安全性和有效性。



新产品上市主要途径

根据2014年7月30日公布的《医疗器械注册管理办法》（国家食品药品监督管理总局令第4号），除了一类医疗器械是备案以外，其他医疗器械新产品上市目前主要有三个途径：


1.豁免目录

2014年8月，CFDA公布了《免于进行临床试验的第二类/第三类医疗器械目录》（简称豁免目录）的产品。对于目录中的产品，明确不需要进行临床试验，注册过程相对容易。然而，豁免目录包括的产品较少，只有少数上市时间长、机理明确、工艺稳定、风险低的产品才有可能被列入目录。绝大多数产品走不了豁免目录这个途径。

在颁布第一批豁免目录之后，第二批豁免目录已出征求意见稿，并进行了讨论。届时将会有更多生产工艺稳定、风险较小的产品通过该途径实现尽快上市。
2.临床评价

没有列入豁免目录的产品，可以选择临床试验或者临床评价。相对来说，临床评价耗资较少，时间短，绝大多数产品尽量选择临床评价这条路径。临床评价使用现有数据通过与已上市产品的对比来证明产品的安全性和有效性，避免了不必要的重复和资源浪费，开辟了一条很好的上市新路径。

临床评价目前遇到的主要问题是，由于可以进行对比的同类产品难找、高质量的临床文献有限等原因，真正能走这条途径的产品非常有限，绝大多数产品依然不得不走临床试验这条路。

3.临床试验

在上述途径均无法走通、现有数据资料不足的情况下，才考虑开展临床试验生成新的数据。如果现有数据已足够证明产品的安全性和有效性，再做一个临床试验来论证，不仅对于厂家是沉重的负担，同时也是临床试验资源的浪费。

目前存在的问题

在第二类和第三类新产品上市的各条路径中，豁免目录和临床评价目前仅能覆盖一小部分，大部分产品还是集中到了临床试验这条路上。临床试验的资源并非想象中无穷无尽。临床试验机构是有限的，一定时间能入组的患者也是有限的，研究者可用于试验的时间更是有限的，还需要考虑到临床试验经费投入、从业人员等因素。

因此，有限的临床试验资源应当有效地利用在刀刃上，考虑在资源有限的情况下，应该如何合理运用临床试验资源，满足行业日益发展的需要，推动新产品、新技术的发展。

合理利用临床试验资源

 
1.医疗器械的特殊性以及临床试验的必要性

医疗器械与药品有所不同，绝大多数是物理作用，人种的差异相对来说比较小。按照目前的法规，不在豁免目录并且无法进行临床评价的医疗器械，都需要在本地做临床试验。对于某些产品设计简单、风险性不高的器械来说，是否真的有必要呢？
    
此外，医疗器械的生命周期短，一般两到三年就会更新换代。按照2016年3月公布的《医疗器械临床试验质量管理规范》（国家食品药品监管总局令第25号）的要求，以及《科技部办公厅关于实施人类遗传资源采集、收集、买卖、出口、出境行政许可的通知》（国科办社〔2015〕46号），一个临床试验项目的启动时间大大延长，很可能在临床试验还没做完的情况下，该器械已经在国外淘汰停产。这无论是对厂家还是患者，都是莫大的损失。
    
考虑到上述问题，对于一些风险较低、国外往往列入二类产品的医疗器械，是否可以增补进入豁免目录，以减少临床试验资源的消耗？值得庆幸的是，国家监管机构已经开始重视这个问题，新一批豁免目录正在探讨过程中，希望能有更多的新产品通过豁免目录进入临床，成为患者的新选择。
   
 临床评价通过证明与已上市产品之间等同性来获得产品的上市许可，这是一条很好的途经。然而目前法规对于生产参数的要求过细，比如制造材料、生产工艺等，并且需要得到对比产品的厂家授权，导至很多产品走不了临床评价这条路。

在欧盟，同样有临床评价这条路径，但对生产参数等细节要求较少，主要关注产品设计及原理，不要求对比产品的厂家授权，因此使用范围大大增加。建议我国也借鉴这样的做法，使临床评价真正能成为新产品和新技术引进的重要通路。
    
2.更多种类的临床试验

一谈到临床试验，很多人的第一反应是随机对照的临床试验（RCT）。事实上，临床试验包括很多种类，RCT只是其中的一种。在试验过程中，xx组与对照组之间往往会有不均衡因素，导至xx效果扭曲、试验结果无法衡量。RCT通过随机对照以及双盲等方法，有效地减少了各种干扰，确保了试验结果的可靠性。
   
 然而，RCT有自身的缺陷。首先，RCT价格昂贵，消耗大量人力和财力，需要的时间也较多，这些都是巨大的成本。其次，RCT的普遍性不足。为了减少变异，RCT使用比较严格的入排标准，进入项目的受试者往往是百里挑一。

在整个试验过程中，研究者和研究护士始终密切关注受试者，并且受试者对xx和随访的依从性很高，这些和实际生活中的情况大不相同。

xx，在试验的执行上，患者有可能拒绝被随机，或者在被随机到对照组之后退出临床试验。由于对照组必须与xx组相平衡，有时很难找到合适的对照，这些都给RCT试验的实施带来难题。
    
如果对于需要临床试验的医疗器械都要求RCT的话，可能会造成很大的资源浪费。借鉴其他国家的经验，临床试验是否可以考虑以下两种可能？

小样本的临床验证

 某些二类医疗器械，设计简单，工艺稳定，功能一目了然。由于不在豁免目录中，并且因为种种原因（无合适的对比产品、拿不到对比产品的授权、临床文献数量不足等）走不了临床评价的途经，只能进行临床试验。

对于上述产品，如果临床试验要求做RCT，对于厂家将是资金和时间上的巨大负担；这些数据对于临床实践，并没有太高的指导和参考价值；研究者将时间和精力花费在这样的临床试验上，某种意义上来说，其实是一种浪费。

考虑到上述情况，是否有可能进行5~10例左右的小样本临床验证，确定该器械的设计符合产品功能和定位、临床使用能满足需要即可？这样在减轻企业负担的同时，也节约了临床试验资源，并且加快了一些风险性较低的产品的临床可及性，使得患者及早受益。

灵活性设计的临床试验

美国FDA在2015年颁布了《医疗器械灵活性试验设计指南》。在该指南中，FDA指出，医疗器械中的灵活性试验设计是指临床试验前瞻性地计划了在累积的试验数据基础上进行试验修改，而不影响到试验的完整性和有效性。

优点是，试验更有效率，节约时间、金钱和资源，可应用在不同的方面，比如根据中期分析的结果可提早结束整个试验，多臂试验可根据积累的数据计划放弃其中的某个试验组等。

缺点是，灵活性设计对于前期的试验设计和准备工作要求非常高；如果不能准确执行，会导至试验结果出现偏差；试验发生改变之后，试验结果将相当复杂，增加分析难度。
    
考虑到我国目前临床试验的现状，现阶段推广使用灵活性设计尚不具备条件，但对于某些领域的某些器械，可尝试这种试验设计，大大节约时间和资源，并提高效率，同时也为以后的使用和改进积累经验。

总结

我国医疗技术和产品的不断进步，对新产品上市也提出了更高的要求。现有的上市途径中，豁免目录覆盖的范围较小，临床评价是一条很好的补充途径，但由于各种原因，不少产品走不了这条通路，导至大量的产品依然需要进行临床试验。我国现有临床试验资源有限，需尽量合理分配和运用，减少不必要的重复和浪费。

目前，监管部门已开始采取措施使有限的临床试验资源得到有效地利用。豁免目录第二批征求意见稿已发布，希望更多低风险、工艺稳定的器械可以加入到目录中。

此外，对于临床评价在生产工艺细节上以及授权书是否可以稍微降低要求、重点考察产品设计及功能？如果确实需要临床试验，是否可以接受小样本的临床验证和灵活性试验设计？希望通过上述种种措施，提高效率，促进研发和创新，使患者更早地接触到新产品和新技术，推动我国医疗器械发展。 



原文来源：医药经济报


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