随着2016年6月1日新的《医疗器械临床试验质量管理规范》的正式实施，各项配套的核查及监管法规也逐步确定。总局于近日发布《关于开展医疗器械临床试验监督抽查工作的通告（2016年第98号）》，医疗器械企业将面临一轮临床试验核查大风暴。在此份通告里，总局公布了医疗器械临床试验监督抽查工作程序及现场核查要点。它有哪些新变化，具体如何开展呢？
1、检查时间范围：已递交注册申请的2016年6月1日之前开展的临床试验项目；
2、检查方式：回顾性检查、按照一定比例进行抽取（对以往的已完成的项目进行跟踪确认）；
3、检查品种：所有在中国境内已通过临床试验的第三类及进口医疗器械；
4、检查特点：综合考虑其风险程度、进口境内申请量比例、申请人情况、临床试验机构规模和承担项目数量等因素。
1、针对检查的依据肯定是相关法规的要求。但这里重点提到的《医疗器械临床试验规定》（原局令第5号），即回顾性检查，还是建立在原临床试验法规的基础之上的，对于有些前面已结合了新的器械临床试验质量管理规范在进行开展的企业，针对此次的回顾性检查，应能覆盖原法规要求的。
2、明确提到现场检查要点为2016版，后续是否有可能有修订版本的，笔者认为还是很有可能的。同时国家局这次展开的一定比例的监督抽查，从目前法规情况来看，本次核查可能只是一种探路。对于普遍存在的问题点将进一步优化工作流程及工作重点。
1、开展时间：总局将在2016年6月—10月，共5个月的时间里，分期分批开展对器械临床试验现场核查；
2、现场检查实施前，书面形式通知相应的临床试验机构（开展地）、注册申请人以及临床试验机构和注册申请人所在地的省xxx；
3、检查人员：临床试验机构和注册申请人所在地的省级食品药品监督管理局各选派一名观察员参与现场检查；
本次现场检查工作程序明确了每个检查组的组成人数，由3—5人组成。具体检查工作流程如下：
本次现场核查要点与5月18日发布的征求意见稿，主要有以下变化：
（一）器械临床试验现场核查要点：
1.3 临床试验批准或备案情况：
将原“临床试验开始前向省级食品药品监督管理局提交备案”改为“是否按规定向省级食品药品监督管理局提交备案”。 针对6月1日以前开展临床试验的，对备案的时间点未强制要求必须是试验开展前，但总体也要合规，如备案时间点与开展试验时间点有适当的偏离，笔者认为也不会作为真正的问题点，但这个程度如何把握，还是要看检查组的意见了；
1.4 临床试验协议/合同
增加“协议/合同的签署时间是否在申报产品检测报告有效期之内”，由此可以看出：本次针对的是产品检测报告，而不是注册检验报告，同时不再限定报告必须是一年以内的，而是规定产品检测报告有效期内。产品检测报告一般包括：自检报告、注册检验报告、委托检测报告。协议/合同的签署时间只要在报告的有效期内即可，如此一来，此次核查要求相对新版的GCP，标准相对放宽了许多。2.1 临床试验准备情况
2.1.4 实施者需对参加临床试验人员进行了培训，这里增加了“培训记录”的要求，从此看出，本次作为回顾性检查，有些在实际过程中无法监管及时确认，只能通过最终的结果及过程开展的记录来确认，故本次核查的重点，会关注培训的过程及动作，虽然新的GCP检查要点，精简了过程中很多表单内容及细节，但是否开展培训，如何确保是否有按要求做，还是要看书面的证据；
2.3 临床试验实施情况
1）较之前的征求意见稿删除了“随访频率”的规定；这个要看具体方案的设计，由研究者把握控制，但不能影响对试验评价指标和结果的评判。
2）“临床试验的原始数据收集、病例报告表是否由临床试验人员填写”，改为“是否由试验人员签字”；对于各种记录的填写，未限定必须由临床试验人员，可以由其它人员填写（如：CRC或其他授权人员),但最终必须由临床试验人员签字确认，并对最终试验结果负责，此块会重点核对试验人员的笔记；
3） 删除了“实施者是否委派监查员”的规定，过程中并未限定必须由实施者来委派，如此可以理解为:也可以由其它方来进行，但必须要有过程监查的记录；
4）对检测报告的类型为：结论为合格的报告，在这里强调的是检测报告必须要有总体结论，且结论为合格；这对于那些委托检测的产品，如果没有出具总体结论的，肯定是个不符合要求的；
5 申报资料的情况
1）删除了原来的“锁定数据库中的数据、数据库锁定后是否有修改及修改说明”；”注册申请的临床试验报告中入组、完成和脱落例数是否与统计报告中的例数、锁定数据库中的例数、临床试验机构原始记录中的例数一致”的规定； 而只是规定“注册申请的临床试验报告中数据是否与临床试验机构保存的原始记录和原始数据一致”；
2）最终临床试验报告的试验数据不再限定是数据库中锁定的数据，及对锁定修改说明的细节要求，过程中只要提供的原始记录及原始数据，与试验报告一致，应视为符合（如：原始记录包括：原始纸质记录；原始数据包括：系统中的化验及检查数据）。
3）将“医疗机构”改为“临床试验机构”；在此对开展临床试验的单位仍为原局令5号所要求的，即：具备GCP资质，在国家总局xx临床试验机构目录内；
（二）体外诊断试剂临床试验现场核查要点：
1）总体变化内容同上述器械临床试验现场核查要点；
2）对“临床试验用样本是否重复使用，如有，应提供相应说明”删除了具体应提供的说明的内容（如：复测数量、复测原因、采用数据的说明）；如实际过程中有重复使用的情况，应有充足的理由及说明，否则就是不符合。
检查结论的原则判定分为以下三种情况：
（一）真实性问题（以下情形之一，即判定为存在真实性问题）：
1.注册申请提交的临床试验资料与临床试验机构保存的相应临床试验资料不一致的；
这些资料包括：伦理试验批件、临床试验协议、临床试验方案、分中心小结报告、临床试验总结报告等；
2.临床试验数据不能溯源的；
达到溯源的记录包括：CRF、原始病例、知情同意书、各项化验及检查单及其它实际开展的记录等；
3.受试产品/试验用体外诊断试剂或试验用样本不真实的。
这种情况在临床现场检查要点：第4部分 受试产品的管理中有体现，同时还包括：“实际受试产品/样本”非批准或备案的产品；
（二）合规性问题：未发现真实性问题，但临床试验过程不符合医疗器械相关规定要求的；
（三）符合要求：未发现真实性和合规性问题的，判定为符合要求。
1）以上三种情况，很明显，最为严重的就是真实性的问题，小到行政罚款、不予注册批准，大到追究相关单位的法律责任。
2）主要是严厉查处临床试验违法违规尤其是弄虚作假的行为，强化申请人和临床试验机构的法律意识、诚信意识、责任意识和质量意识；
3）但对于合规性的问题，这点要看CFDA技术评审中心最终的安全性有效性综合评价了，可能会出现以下几种情况：
a) 不影响产品最终安全、有效性的，最终予以注册；
b) 需要进一步提供相应的临床资料或证据或相关说明；
c) 重新开展临床试验；
d) 不符合法规的地方太多，不予注册。
但不管是哪种情况，只要是不符合要求，都对申办方及临床试验机构的声誉都会产生影响。
医械注册与临床研究技术服务商
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