首先，临床表现上系统性硬化以皮肤绷紧、光亮为主要表现，其关节疼痛及活动受限由皮肤绷紧、挛缩所致。而类风湿关节炎以有滑膜的可动关节肿胀疼痛为主，肿胀特点为关节呈梭形、均匀的软组织肿胀。与硬皮病的胶原增生所形成的皮肤弥漫性肿胀显著不同。
其次，辅助检查上，类风湿关节炎除类风湿因子阳性外，其他自身抗体有抗RA33/36抗体、抗50KD及抗55KD抗体、抗核周因子抗体等。硬皮病中则有Scl-70抗体、抗着丝点抗体、抗核仁抗体、抗PM/SSC抗体、抗nRNP抗体、抗Jo-1抗体、抗SSA、SSB抗体等阳性。
X线摄片，类风湿关节炎可见关节骨脱钙、软骨破坏、钙化、关节间隙变窄或消失等。而系统性硬化关节改变较少见。而系统性硬化晚期因肌腱、韧带挛缩造成关节畸形，活动受限，继发骨质改变时，与类风湿关节炎鉴别困难，需结合病史，具体分析。
